中國(guó)教育報(bào)-中國(guó)教育新聞網(wǎng)訊（記者 曹曦 通訊員 闞思邈 李想）近日，哈爾濱工業(yè)大學(xué)生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)學(xué)部/生命科學(xué)中心黃志偉教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了新型T細(xì)胞受體復(fù)合物抗體4B1，并揭示了其偏向性激活T細(xì)胞受體復(fù)合物（TCR-CD3）的分子機(jī)制，研究成果發(fā)表在《生命》。該抗體能夠在強(qiáng)效激活T細(xì)胞的同時(shí)，僅誘導(dǎo)低水平的炎癥因子釋放，為開(kāi)發(fā)兼具高活性與高臨床安全性的下一代抗腫瘤藥物構(gòu)筑了全新的設(shè)計(jì)范式。

T細(xì)胞是介導(dǎo)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答的核心效應(yīng)細(xì)胞。通過(guò)抗體靶向其表面的TCR-CD3復(fù)合物可誘導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并直接激活T細(xì)胞?；谠摍C(jī)制開(kāi)發(fā)的首個(gè)單克隆抗體藥物OKT3，曾被臨床用于器官移植的抗排斥治療。如何在維持T細(xì)胞強(qiáng)效抗腫瘤活性的同時(shí)避免細(xì)胞因子的過(guò)度釋放，成為該領(lǐng)域亟待突破的核心難題。

為探究TCR-CD3的抗體介導(dǎo)的T細(xì)胞激活的分子機(jī)制，黃志偉研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了多種靶向該復(fù)合物的單克隆抗體。其中，命名為4B1的抗體展現(xiàn)出對(duì)TCR-CD3的高親和力，超越了經(jīng)典抗體OKT3。表型與功能實(shí)驗(yàn)顯示，4B1刺激T細(xì)胞表達(dá)早期活化標(biāo)志物CD69，以及上調(diào)效應(yīng)分子顆粒酶B和穿孔素的能力，與另一種高親和力抗體UCHT1相當(dāng)，且強(qiáng)于OKT3，在誘導(dǎo)細(xì)胞因子釋放方面高親和力的4B1卻顯著處于較低水平，甚至遠(yuǎn)低于親和力更低的OKT3，直接挑戰(zhàn)了領(lǐng)域內(nèi)“抗體親和力越高，細(xì)胞因子釋放水平越高”的傳統(tǒng)觀念。

該研究首次提出了一種全新的T細(xì)胞激活范式，通過(guò)靶向特定的物理表位，實(shí)現(xiàn)T細(xì)胞的“偏向性激活”，在不削弱免疫殺傷力的前提下，能夠顯著抑制炎癥因子的產(chǎn)生。過(guò)去，調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性主要依賴(lài)改變抗體的親和力，而該研究證明了抗體的結(jié)合形式也同樣重要，甚至更為關(guān)鍵。4B1成功地將T細(xì)胞的腫瘤殺傷毒性與炎癥因子釋放解偶聯(lián)。這一突破性的發(fā)現(xiàn)打破了傳統(tǒng)設(shè)計(jì)瓶頸，為下一代低毒、高效免疫藥物的研發(fā)指明了新方向。